钟鹏禹1，白楠1，商耀升1，王志禄2
1.兰州大学第一临床医学院
2.兰州大学第一医院心血管内科
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是当前心血管领域重要的治疗手段之一，指南推荐12个月双联抗血小板联合长期阿司匹林治疗作为PCI术后抗血小板标配治疗方案，但随之而来的出血问题成为最常见的非心脏并发症。出血和缺血作为一对矛盾统一体，如何使之达到平衡是每位心血管研究者都必须思考的话题。
PCI术后抗血小板治疗的研究历程
PCI术的临床应用显著降低了急性心肌梗死的死亡率。但是，作为一种介入治疗手段，在植入支架后患者仍面临很高的缺血风险，如何降低术后心血管死亡率是PCI应用后面对的重大挑战。1988年，ISIS-2研究证实PCI术后使用阿司匹林可使心血管死亡率下降20%，心肌梗死发生率降低45%。因此，奠定了阿司匹林在冠状动脉疾病二级预防中的地位，也标志着阿司匹林的单抗时代到来。为了进一步降低心血管死亡率，阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）成为当时的研究主题。1991年，噻氯匹定的问世标志着DAPT时代来临，但由于噻氯吡啶严重的药物不良反映使之早早退出了历史舞台。2001年，著名的CURE研究表明，阿司匹林联合氯吡格雷可进一步降低PCI术后患者的心血管死亡率，尽管出血的风险增加了37%，但患者仍能得到临床净获益。此后数年，一系列研究试图通过增加药物剂量、联合抗凝药物或者更换组合的方式来进一步增加患者临床净获益。然而，都未能取得理想的结果。2009年，PLATO试验的结果给消寂数年的抗血小板领域带来了新的突破，阿司匹林联合替格瑞洛的组合进一步使心血管死亡降低21%，同时不增加出血风险。2017年ESC指南推荐无论是否行PCI术，12个月DAPT治疗方案作为IA类推荐，并且阿司匹林联合替格瑞洛作为首选。三十多年来，尽管当前研究成果有了跨越式的发展，但如何进一步增加患者的临床获益仍驱使着众多研究者砥砺前行。近年来，研究者寄希望于如何降低患者出血风险而不增加缺血风险。其中，缩短DAPT的使用时间并以P2Y12受体抑制剂作为长期单药治疗的方案成为主要的研究方向之一。
新方案：机遇与挑战
为进一步降低PCI术后患者的出血风险，缩短DAPT疗程得以增加患者临床净获益。既往对于应用新型的药物洗脱支架后DAPT疗程长短的探索取得了良好的效果，如REDUCE研究（含CD 34抗体涂层COMBO支架）、DAPT-STEMI研究（二代佐他莫司洗脱支架，Resolute Integrity）、I-LOVE-IT 2研究（可降解涂层雷帕霉素药物洗脱Tivoli支架），这些试验证实了在植入新型支架的患者中使用更短的DAPT方案的有效性和安全性。同时，一系列研究的成果证实，P2Y12受体抑制剂在阻断ADP与受体结合的同时也阻断了花生四烯酸通路，抑制了血小板内TXA2的合成。因此，基于之前短期DAPT相关试验的成功和P2Y12受体抑制剂作用机制研究的进展，能否使用短期DAPT联合P2Y12受体抑制剂长期治疗成为一个主要的研究思路（表1）。由于P2Y12受体抑制剂可部分替代阿司匹林的作用，这也使阿司匹林在心血管二级预防中的地位受到了挑战。
STOPDAPT-2研究是一项前瞻性、多中心、开放标签的随机对照研究。共纳入3 009例患者，是全球首个比较支架植入后1个月+氯吡格雷 vs. 12个月DAPT+阿司匹林的试验。结果显示，主要终点事件发生在1个月DAPT组为2.36%，在12个月的DAPT组为3.7%（非劣效性P<0.001，P=0.04）1。然而，在STOPDAPT-2试验的纳入人群中60%为稳定性冠心病患者，并且超过90%的患者合并中低危缺血风险，试验结论不能类推到高风险患者中。近期，在2020 ACC/WCC会议上发布了TWILIGHT两项子研究结果，结果证实在高危患者中PCI术后替格瑞洛单药治疗的有效性和安全性。TWILIGHT研究是一项多中心、随机对照、双盲的临床研究，对比了替格瑞洛单药治疗和DAPT方案的安全性和有效性。结果显示，替格瑞洛单药治疗组显著降低了BARC2、3和5型出血风险，并且不增加缺血风险（图1~图4）。在复杂病变患者中相对风险下降46%（HR=0.54；95% CI：0.38~0.76），在糖尿病患者中相对风险下降35%（0.65；95%CI：0.47~0.91）2，3。
同时，在2020 ACC/WCC会议上同步发布的一项网络荟萃分析比较了4种PCI术后抗血小板治疗的方案——
1. 12个月标准DAPT；
2. 3个月DAPT+阿司匹林单独治疗；
3. 6个月DAPT+阿司匹林单独治疗；
4. 1~3个月DAPT+P2Y12受体抑制剂单独治疗）。
结果显示，1~3个月DAPT+P2Y12受体抑制剂单独治疗方案是PCI术后抗血小板治疗的最佳方案4。因此，多项研究的结果无疑对当前的治疗方案提出挑战，短期DAPT联合P2Y12受体抑制剂单独治疗或许是当前最佳方案。
思考：现在与未来
基于当前研究成果，我们相信短期DAPT+P2Y12受体抑制剂长期单药治疗方案的安全性和有效性。当然，这还需要更多临床试验和循证医学证据。当前研究可能也存在一些问题值得我们思考。首先，近年来一系列临床试验使用低剂量阿司匹林剂量（75~100 mg）。然而，2018年一项发表于柳叶刀的临床试验证实，在预防心血管事件方面，低剂量阿司匹林在50~69 kg的患者中有最大获益。但是，在体重＞70 Kg的患者中，低剂量的阿司匹林相比于对照组未能显著降低心血管全因死亡，并且当阿司匹林剂量增加至325 mg时，该部分患者才能获益5。因此，体重无疑成为成为一项重要的混杂因素，期待更多的试验证明体重与阿司匹林药效学之间的关系，实现阿司匹林剂量的个体化控制。此外，在未来抗血小板治疗的研究中，也应该将体重控制作为重要的一环。
其次，尽管PLATO试验证实了替格瑞洛相对于氯吡格雷能够进一步降低主要不良心血管事件（MACE），并且替格瑞洛的药代学更有优越性。但是，此后数项临床试验均未能复制出当时的研究结论。因此，二者在PCI术后抗血小板方面的优先性需要进一步研究证实。如何选择P2Y12受体抑制剂也是临床中经常面对的问题，应该结合患者经济能力、药物耐受和基础状况等多方面考虑，也期待具有指导意义的研究结论。
最后，在缩短DAPT疗程的探索中已有部分研究将DAPT使用疗程降低至1月，基于TWILIGHT两项在高风险患者中的子研究结果，我们期待在低危患者中使用更加激进的抗血小板方案能取得进一步成功。
表1. 部分临床试验（短期DAPT+P2Y12受体抑制剂VS标准DAPT）
图1. 复杂病变患者中BARC2、3和5型出血风险
图2. 复杂病变患者中死亡、卒中和心肌梗死的风险
图3. 糖尿病患者中BARC2、3和5型出血风险
图4. 糖尿病患者中死亡、卒中和心肌梗死风险
参考文献：
1. Watanabe H， Domei T， Morimoto T， et al. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and bleeding events in patients receiving PCI: the STOPDAPT-2 randomized clinical trial. JAMA 2019; 321:2414-27.
2. Dangas G， Baber U， Sharma S， et al. Ticagrelor with aspirin or alone after complex PCI: the TWILIGHT-COMPLEX analysis. J Am Coll Cardiol 2020 March 13 (Epub ahead of print).
3. Angiolillo DJ， Baber U， Sartori S， et al. Ticagrelor with or without aspirin in high-risk patients with diabetes mellitus undergoing percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2020 March 19 (Epub ahead of print).
4. Knijnik LM， Fernandes M， Maza MR， et al. Antiplatelet duration strategies after percutaneous coronary intervention with stenting: systematic review and network meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2020; 75:69.
5. Rothwell PM， Cook NR， Gaziano JM， et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2018; 392:387-99.
专家简介
王志禄，主任医师，内科学教授，研究生导师，甘肃省卫生厅医学领军人才，长期从事心内科临床、教学与研究，担任中国医疗保健国际交流促进会胸痛分会常委。先后主持或承担完成国家、省级等课题8项，获奖4项，主编学术专著3部，发表论文50多篇，在Platelets等国际医学期刊发表文章近10篇，参与制定急性胸痛急诊诊疗专家共识等，长期为BMJ open、International Journal of Cardiac Science and Research、Journal of Clinical Laboratory Analysis、Journal of International Medical Research审稿。